主诉：患者女性，16岁。主因发热、发作性意识障碍5月余、复视2月余，于20l3年3月4日入院。
患者6个月前(2012年9月中旬)“受凉”发热，体温37．5℃，伴头痛、呕吐，呈双侧颞区持续性钝痛及非喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物。
当地医院以“上呼吸道感染”进行治疗(具体方案不详)，但症状无明显缓解，期间曾经出现一次发作性意识丧失、四肢抽搐，持续l-2 min。
2012年9月24日当地医院考虑为“脑炎”，予以更昔洛韦、头孢菌素类抗生素静脉滴注(具体剂量不详)，治疗第3天时再次出现意识丧失、四肢抽搐，持续约l min。
头部MRI检查显示:胼胝体异常信号(图1)。
腰椎穿刺:脑脊液压力300mm H20(1 mm H20=9．81×lO-3。kPa，80～180mm H20)，白细胞计数5×lO6/L[(0～5)×106／L]，其余各项指标正常。
考虑“脑炎”，予以甘露醇、更昔洛韦、头孢他啶、卡马西平等药物治疗(具体剂量不详)，住院2周内未再发作，但头痛、发热、呕吐等症状无改善，体温波动于37．5～38．3℃。
遂于2012年10月23日至北京市某医院就诊，腰椎穿刺脑脊液压力280 mm H20，白细胞计数100×lO6／L，其余各项指标正常。
MRI检查显示：双侧胼胝体、扣带回长Tl、长T：信号，增强后病灶轻度强化(图2)。
予以阿昔洛韦、甘露醇、甘油果糖等降低颅内压、醒脑静催醒治疗1周，症状无明显好转；再次复查脑脊液压力210 mm H20，并经我院细胞室检查脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抗体阳性、血清抗NMDA受体抗体弱阳性。
【思考与分析】
1．上述病例特点有哪些? 确诊还需要进行哪些检查？
2．最可能的诊断为何种疾病? 有何依据？ 需要与哪些疾病进行鉴别诊断?
3．您会如何安排治疗?
第二部分：诊断与讨论
考虑为“抗NMDA受体脑炎”，给予地塞米松(具体剂量不洋)治疗2周后头痛、发热、呕吐症状完全缓解，出院后继续服用阿昔洛韦0．20 g(4次/d)、甘油盐水40ml(4次/d)、泼尼松60mg(1次/d，每2周减量5 mg)。
2012年12月20日患者无诱因视物成双、左眼外突伴发胀、头晕、饮水偶呛咳，但无头痛头晕、恶心呕吐及发热等症状，当时泼尼松剂量已减至45 mg(1次，d)。
2012年12月27日再次至北京市某医院复诊，头部MRI检查显示胼胝体及扣带回异常信号基本消失，延髓腹侧偏右、脑桥、中脑、小脑中脚、左侧小脑半球斑片状长T1、长T2信号，边界不清，新发病变呈区域强化(图3)。
临床诊断：抗NMDA受体脑炎。返当地医院继续接受治疗，丙种球蛋白25 g×5 d，甲泼尼龙600 mg×5 d，连续治疗5 d后改为泼尼松60 mg(1次/d)及阿昔洛韦0．20 g(1次/8 h)、头孢他啶1 g(1次/d)、甘油果糖等药物治疗1周，眼胀、眼突症状消失，复视症状好转。为求进一步明确诊断于2013年1月14日入我院。
继续完善各项检查：
血尿便常规、肝肾功能试验、红细胞沉降率(EsR)、凝血功能均无明显异常。
临床免疫学检测8项：[总补体活性，补体c3、C4活性，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，类风湿因子及抗链球菌溶血素“0”(ASO)]抗链球菌溶血素“0”212 IU／ml(0.200 IU／m1)；血清抗弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒(TORcH)抗体检测风疹病毒Igc、巨细胞病毒IgG、单纯疱疹病毒IgG阳性，抗结核分枝杆菌抗体阴性。
甲状腺功能、血清同型半胱氨酸(Hcv)、叶酸、维生素B．：均于正常值范嗣。
腰椎穿刺：脑脊液压力260 mm H：0，白细胞计数12×10 6／L，单核细胞8×106，L、多核细胞4×106／L，化合物、细胞学、寡克隆区带(0B)、抗髓鞘碱性蛋白(MB P)和抗神经节苷脂GMl抗体正常；抗酸染色、墨汁染色、抗TORcH抗体和抗NMDA受体抗体阳性，但血清抗NMDA受体抗体阴性。
心电图、胸部x线、妇科超声检查均未发现明显异常。脑电图扫描显示，双侧额区散在不规则慢波，呈中度异常。
头部MRI检查显示：延髓、脑桥左缘、左侧大脑脚及胼胝体多发异常信号，脑桥左缘病灶略有缩小(图4)，其余病变无明显变化。
乳腺超声可见双侧乳腺增生。
腹部及盆腔CT：平扫腹膜后及系膜上多发小淋巴结；双侧附件区域囊状低密度影，呈生理性改变可能。
临床诊断：
抗NMDA受体脑炎。静脉注射免疫球蛋白(IvIG)连续治疗5 d，病情稳定后于2013年1月25日出院，仍遗留视物成双，但头痛、头晕、恶心、呕吐等症状缓解，继续口服泼尼松50mg(1次/d，每周减量5 mg)，定期随访。
出院后5 d复视症状消失，泼尼松逐渐减至25 mg(1次/d)，为进一步诊断与治疗于2013年3月4日再次入我院。患者自发病以来精神差，食欲、睡眠尚可，大小便正常，体质量无明显变化。
否认光过敏、口腔溃疡及关节疼痛等病史。既往史、个人史、家族史无特殊。
人院后体格检查神志清楚、语言流利，粗测高级智能正常。双侧瞳孔等大、等圆，直径2．50mm，对光反射灵敏，双眼外展露白2 mm，水平眼震、复视，其余脑神经检查无明显异常。
四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射对称活跃，病理征阴性，深浅感觉对称存在，共济运动尚可，脑膜刺激征阴性。
诊断与治疗经过：
腰椎穿刺脑脊液压力270 mm H2O，白细胞计数10×l0-L，单核细胞为9×10 ^6/L、多核细胞为l×10 ^6/L；细胞学检查白细胞总数1200/O．50 ml(<200/0．50ml)，淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞比例分别为0．80、0．1和0．1；脑脊液抗NMDA受体抗体呈强阳性、血清抗NMDA受体抗体可疑阳性。
血尿便常规、肝肾功能试验、TB细胞亚群4项和自然杀伤T细胞(NKT)检查无异常。胸部CT、心电图检查无异常。
头部MRI检查显示：延髓、脑桥中部和左缘、左侧大脑脚、胼胝体多发异常信号，其中脑桥中部病变为新发病变，脑桥左缘病变较前减小；新发右侧小脑半球异常信号(图5)。
F-FDG PET扫描显示：部分左侧顶颞叶皮质及左侧基底节区代谢轻度降低，右侧小脑皮质弥漫性代谢稍减低；脑桥前缘、右侧小脑齿状核以及小脑后缘局灶性代谢增高(图6)，符合脑炎改变。
住院期间左下视时视物成双，静脉注射丙种球蛋白30 g(1次／d)，共治疗5 d。2013年3月13日出院时症状明显好转，复视消失。出院后继续服用泼尼松20 mg(1次／d)．定期随访。
临床讨论
神经科医师
定位诊断：右侧肢体肌力5一级、右侧病理征阴性，定位于左侧锥体束；眼球外展不全，定位于外展神经核及以下通路，由于外展神经走行较长，不排除颅内压升高导致外展神经局部受压。发病初期出现的抽搐发作定位于大脑皮质。头痛定位于颅内痛觉纤维结构，结合影像学检查，定位于小脑、脑干、大脑皮质。
定性诊断：多次血清及脑脊液检查抗NMDA受体抗体阳性，且免疫治疗有效，抗NMDA受体脑炎诊断明确，多次妇科肿瘤、乳腺肿瘤检查未见异常。
抗NMDA受体脑炎好发于年轻女性，在年龄大于18岁的女性患者中，肿瘤(畸胎瘤)发生率约为60％，年龄越小，肿瘤检出率越低；仅5％男性患者可合并肿瘤。以畸胎瘤多见，其他肿瘤包括小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌，霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤及神经母细胞瘤。
越来越多的证据提示，非肿瘤患者可能由于感染或疫苗接种引起。约70％的患者可出现典型的前驱症状，类似普通病毒性感冒，头痛、低热、多汗；约2周后表现为精神行为异常及意识障碍，如惊恐、狂躁、妄想，伴短时记忆下降；运动功能异常以口面部不自主运动常见，还有手足徐动、肌阵挛、步态不稳、失张力等；言语障碍；癫痫发作；自主神经功能紊乱；中枢性低通气。
有50％的患者头部MRI检查可无异常表现，部分患者大脑皮质、小脑或颞叶内侧短暂性异常高信号。心电图无特异性，可表现为弥漫性高电压盯波。以典型的临床表现，以及血清和(或)脑脊液抗NMDA受体抗体阳性为诊断标准，抗体滴度可用于监测疗效。应注意与以下炎症性疾病相鉴别：
中枢神经系统脱髓鞘疾病：
如多发性硬化(Ms)，可有视力障碍、肢体无力、感觉障碍、括约肌功能障碍等临床表现，具有时间、空间多发特点。以皮质或皮质下白质、侧脑室旁、半卵圆中心、胼胝体为好发部位，可以复发一缓解亦可进展加重；视神经脊髓炎(NM0)部分伴颅内病灶，脑脊液抗NMo抗体有助于鉴别诊断。
免疫相关性血管炎
神经白塞病、系统性红斑狼疮等可引起血管炎症性改变，导致中枢神经系统损害，临床免疫指标异常。该例患者否认既往口干、眼干、雷诺现象等，免疫学指标无异常，且脑脊液抗NMDA受体抗体呈阳性反应，不支持上述疾病。
治疗原则：免疫治疗的一线治疗为糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、血浆置换疗法，连续治疗10天无效即应开始二线治疗。二线治疗药物为利妥昔单抗、环磷酰胺。部分患者即使脑脊液抗体滴度下降，病情仍可能复发，如多次复发，可根据免疫治疗反应决定是否加用免疫抑制药。
该例患者复查脑脊液抗NMDA受体抗体呈强阳性，静脉注射丙种球蛋白治疗5天症状完全缓解，可暂不予免疫抑制药等二线治疗，继续观察病情变化。
神经科教授
患者发病前有前驱感染史，临床表现为头痛、发热，头部MRI检查可见多发病灶且明显强化，病程早期不易与病毒性脑炎相鉴别，因此应予以抗病毒治疗。但该例患者抗病毒治疗无效，病程迁延1月余，无病毒感染的自限性表现，不符合病毒性脑炎诊断。
若出现以下症状应高度警惕抗NMDA受体脑炎：急性精神行为异常、癫痫发作、肌张力障碍等；实验室检查脑脊液淋巴细胞比例增加或鞘内合成IgG水平升高；头部MRI检查正常，或T2w1、FLAIR序列呈异常信号或病灶明显强化，并可自行消失；若脑脊液抗NMDA受体抗体阳性即可明确诊断。
治疗方面，目前可采取静脉注射丙种球蛋白治疗，观察疗效，监测脑脊液及血清抗NMDA受体抗体滴度，若病情不缓解或短期内再度复发，可考虑应用利妥昔单抗等二线治疗药物。
眼科医师会诊
该例患者呈现单眼复视，可能与屈光不正有关；眼球外展稍差，眼底无异常，眼部总体状况尚可。双侧视野基本正常，外展神经呈不完全性麻痹、颜色稍红，是否由颅内病变引起尚不能明确，可随访观察。
讨论
随着对自身免疫性脑炎的深入了解，以往被诊断为“特发性脑炎”或“运动障碍嗜睡性脑炎”的患者，越来越多被诊断为抗NMDA受体脑炎。儿童与成人患者临床表现有许多相似之处，包括精神行为异常及意识障碍、运动功能异常、言语障碍、癫痫发作、自主神经功能紊乱、中枢性低通气。
儿童患者行为异常通常表现为易发脾气、多动、易激惹，更难察觉。首先被发现的非精神症状包括单侧肌张力障碍、言语障碍、癫痼持续状态；随着病情进展，对外界的眼神接触与反应降低，疼痛刺激反应差，表现为紧张与严重焦虑相互交替，当病情缓解时患者通常对事件发生过程无记忆。
该例患者以发热、癫痫发作起病，呈急性病程，虽然病程中行为异常、运动障碍表现不十分明显，但以上症状的出现需高度警惕抗NMDA受体脑炎。
约58%的患者伴有肿瘤，儿童肿瘤检出率较低，仅有31%的18岁以下的患儿和9%的14岁以下患儿可检出卵巢畸胎瘤。不伴肿瘤的抗NMDA受体脑炎病因尚未明确，尽管有48%的患儿有前驱病毒感染症状，但对于不伴畸胎瘤的患儿普通病毒感染并非提示自身免疫性炎症。
需指出的是，抗NMDA受体脑炎发病前，少数患儿血清抗NMDA受体抗体表达阳性提示存在感染或有系统性感染的直接证据。然而，对抗NMDA受体脑炎患儿的研究并未发现感染的原因，提示发病过程中可能存在免疫反应的分子机制。
也有研究提示，抗NMDA受体脑炎有遗传易感性，该例患者为青年女性，多次复查脑脊液抗NMDA受体抗体均呈阳性反应，而妇科肿瘤、乳腺肿瘤等均呈阴性，因此考虑肿瘤阴性抗NMDA受体脑炎。
该例患者存在前驱感染史，但脑脊液病原学检测未发现明确病原体。因此，抗NMDA受体脑炎是否为上呼吸道感染触发的免疫反应，目前尚不能明确。
抗NMDA受体脑炎的诊断主要依赖于血清和脑脊液检出抗NMDA受体抗体，具有较高的特异性，且脑脊液抗体滴度可显著高于血清，提示此抗体可能为鞘内合成，对于延误就诊或接受免疫治疗的患者，可仅表现为脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。因此，对于血清抗NMDA受体抗体阴性的疑似患者尚需行脑脊液检测。此外，常可伴脑脊液淋巴细胞中度升高和(或)寡克隆区带阳性。
脑电图鲜见痫样放电，以慢波、无规律电活动为主，多为非痫样放电。头部MRI可正常，或表现为短暂性FLAIR序列异常信号、皮质或皮质下异常强化。关于抗NMDA受体脑炎的F-FDG PET表现尚处于研究阶段，大多数均为个案报道。显示病灶部位高代谢。
Leyp01dt等对6例抗NMDA受体脑炎患者发病l0周后的F-FDG PET进行回顾分析，表现为特征性额-颞-枕梯度脑组织葡萄糖代谢升高，认为其与疾病严重程度相关，可能与NMDA受体功能损害引起这种特殊模式的脑组织代谢异常有关，而该例患者F-FDG PET主要表现为颞顶叶皮质代谢降低，以及小脑异常代谢。
根据以往的研究，对出现以下临床症状者应高度怀疑抗NMDA受体脑炎：急性行为改变、癫痫发作、肌张力障碍、运动障碍，同时伴脑脊液淋巴细胞增多或寡克隆区带阳性，脑电图罕见痴样放电(但存在慢波、无规律电活动)，头部MRI可正常或出现短暂性FLAIR序列异常信号或病灶强化，抗NMDA受体抗体阳性即可明确诊断。
对于伴发肿瘤的患者，需行肿瘤切除术。此外，免疫调节药为主要治疗方法，其中甲泼尼龙(1g/d×5 d)、静脉滓射丙种球蛋白[40 g/(kg·d)×5 d]或血浆置换疗法为一线治疗方案。
不伴肿瘤或诊断延迟者，约半数以上对一线治疗反应较差，需施行二线治疗，成人推荐利妥昔单抗(375 mg／m2，每周1次，连续治疗4周)联合环磷酰胺(750mg/m2，与首剂利妥昔单抗同时丌始，之后每月重复给药1次)，直至临床症状改善并伴随血清和脑脊液抗NMDA受体抗体滴度显著下降。
对于儿童患者，由]二频繁更换中心线位置，不推荐应用血浆置换疗法。对于一线治疗无效的患儿，如症状不缓解、血清和脑脊液抗NAMD抗体滴度居高不降，提示需增加甲泼尼龙、静脉注射丙种球蛋白或血浆置换疗法。
当血清抗NMDA受体抗体滴度下降而脑脊液抗体滴度升高者．提示需要应用血，脑脊液屏障通透性更强的药物。儿童二线治疗药物同为利妥昔单抗及免疫抑制药，其中利妥昔单抗适用于儿童自身免疫性或副肿瘤相关性疾病的治疗，对年龄低于20个月的抗NMDA受体脑炎患儿同样有效(图7)。
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